国家政策
国家药监局正式发布：细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）
国家药监局正式发布：细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）
来源：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
10月31日，国家药监局核查中心正式发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，全文十三章，涵盖细胞治疗产品GMP管理的基本原则、人员、厂房、设施与设备、供者筛查与供者材料、物料与产品、生产管理、质量管理、产品追溯系统等内容，如下：
细胞治疗产品生产质量管理指南
（试行）
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
2022年10月
目 录
一、目的
二、法规依据
三、范围
四、原则
五、人员
六、厂房、设施与设备
七、供者筛查与供者材料
八、物料与产品
九、生产管理
十、质量管理
十一、产品追溯系统
十二、其他
十三、术语
一、目的
我国细胞治疗产品领域当前处于快速发展的阶段，为进一步推进该领域的健康发展，基于当前的科学认知以及针对细胞治疗产品相关技术的发展现状，提出本指南，主要为细化和完善细胞治疗产品产业化阶段生产质量管理方面的技术要求，旨在为细胞治疗产品生产企业提供指导意见，同时，也可作为监管机构开展各类现场检查的重要参考。由于细胞治疗产品行业的迅速发展，创新技术的不断涌现，未来可能会出现更加先进和完善的生产质量管理技术手段或者与本指南中有不相适应的内容，据此，生产企业可提供详细的说明及科学、完整的支持理由和依据，以证明其生产质量管理方面的可控性。随着未来科学技术的发展、认知的深入和经验的积累，针对本指南内容后续将逐步修订和完善。
二、 法规依据
1.《中华人民共和国药品管理法》
2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》
3.《中华人民共和国生物安全法》
4.《中华人民共和国药典》
5.《药品注册管理办法》
6.《药品生产监督管理办法》
7.《药品生产质量管理规范》及其附录
8.《药品注册核查管理规定》
9.《药品不良反应报告和监测管理办法》
10.《药品召回管理办法》
11.《药品说明书和标签管理规定》
12.《药品生产企业现场检查风险评定原则》
13.《医疗废物管理条例》
14.《病原微生物实验室生物安全管理条例》
15.药品监督管理部门批准的制造及检定规程
三、范围
（一）本指南所述的细胞治疗产品（以下简称细胞产品）是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
（二）本指南适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料（如病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等）的生产、检验和放行等过程应符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求。
（三）因细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家生物安全和人类遗传资源管理的相关规定，防止引入或传播传染病病原体。
四、原则
（一）细胞产品生产具有以下特殊性：
1.供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体。
2.供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响，具有差异性。自体细胞产品生产工艺需要充分考虑供者材料个体化差异的影响，制定合理的工艺步骤和参数并在经批准的范围内实施生产。
3.受供者材料来源和产品类型影响，产品生产批量差异可能较大，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密。
4.温度和时限对供者材料和产品的质量具有更为显著的影响。
5.由于细胞产品为活细胞，包含维持细胞生存的营养物质，供者材料采集后的生产过程受到污染后更利于微生物的繁殖和扩散，且无法终端灭菌，污染不易去除。
6.自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的产品，一旦发生混淆或差错，造成供者材料或细胞产品与患者之间的不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。
（二）鉴于细胞产品的以上特殊性，企业应当对从供者材料采集到患者使用的全过程采取特殊控制措施，至少包括：
1.对从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估，并制定相应的风险控制策略，以保证产品的安全、有效和质量可控。
2.建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入、传播病原体。
3.在供者材料运输、接收及产品生产、储存、运输全过程中监控供者材料、产品或生产环境的温度及操作时限，确保在规定的温度和时限内完成相应的操作。
4.产品生产全过程应当尤其关注防止微生物污染或交叉污染，包括载体的生产过程可能对产品带来的污染或交叉污染，以及不同载体生产过程中可能存在的交叉污染等。
5.从供者材料采集到患者使用的全过程中，供者材料、中间产品或成品应当予以正确标识且可追溯，防止混淆和差错。
五、人员
（一）生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
（二）从事细胞产品生产、质量保证、质量控制及其他相关工作（包括清洁、维修人员等）的人员应当经过生物安全防护的培训并获得授权，所有培训内容应符合国家关于生物安全的相关规定，尤其是预防传染病病原体传播的相关知识培训。
（三）生产期间，从事载体生产的人员如未按规定采取有效的去污染措施不得进入细胞产品的生产区域，直接接触含有传染病病原体供者材料的人员不得进入其他生产区域。
六、厂房、设施与设备
（一）直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体应与细胞产品、其他载体或生物材料相隔离，分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统。
（二）使用含有传染病病原体的供者材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，产品暴露于环境的生产区域应保持相对负压。
（三）宜采用密闭系统或设备进行细胞产品的生产操作；密闭系统或设备放置环境的洁净度级别可适当降低，应当定期检查密闭系统或设备的完整性。
（四）细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料，其生产操作环境的洁净度级别可参照表格中的示例进行选择。
洁净度级别 | 生产操作示例 |
B级背景下的A级 | 1.处于未完全密闭状态下的生产操作和转移； 2.无法除菌过滤的溶液和培养基的配制； 3.载体除菌过滤后的分装。 |
C级背景下的局部A级 | 1.生产过程中采用无菌注射器对处于密闭状态下的产品和生产用溶液进行穿刺取样等操作； 2.病毒载体生产用细胞的传代操作； 3.可除菌过滤的溶液和培养基的除菌过滤； 4.载体的除菌过滤。 |
C级 | 1.可除菌过滤的载体的纯化操作； 2.可除菌过滤的溶液和培养基的配制。 |
D级 | 1.采用密闭管路转移产品、溶液或培养基； 2.采用密闭系统或设备进行细胞产品、载体的生产操作（如在隔离器中进行产品的无菌分装）、取样； 3.质粒生产用工程菌或病毒载体生产用细胞在密闭罐中的发酵或培养。 |
备注：表格中除D级以外的生产操作示例，均指在非密闭系统下的操作。
（五）含有传染病病原体的供者材料和相应细胞产品应有单独的隔离区域或设备予以贮存，与其它供者材料和相应细胞产品的储存区域分开，且采用独立的储存设备，隔离区域和储存设备都应当有明显标识。
（六）用于供者材料和细胞产品的传染病病原体标志物检查，或对含有传染病病原体样品进行检测的实验室，应符合国家关于实验室生物安全的相关规定，应当有原位灭活或消毒的设备。
七、 供者筛查与供者材料
（一）企业应当建立供者筛查和检测标准及供者材料的质量标准，并综合考虑微生物的生物安全等级、传染病类别和细胞产品的预定用途等因素进行风险评估，定期回顾其适用性。
企业不得接收不符合质量标准的供者材料。
（二）企业应当选择具有合法资质的医疗机构作为供者材料采集和细胞产品使用的机构，并明确双方职责。质量管理部门应当定期对医疗机构进行质量评估，并根据评估情况会同企业有关部门对医疗机构进行现场质量审计，以确保医疗机构供者筛查和检测、供者材料采集以及产品的使用符合相关要求。
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