案情
2020年4月26日，某省药监局A检查分局在对B药业有限公司进行监督检查时，发现生产健脾八珍膏的制粒车间存放有无标识溶液。公司质量负责人解释说是二氧化氯溶液，目的是用于降低活菌量。执法人员查看健脾八珍膏的批准处方，该溶液并不在处方组成中，进一步检查发现，该公司存在用烘干的薏苡仁、党参代替处方中的炒薏苡仁、炒党参投料问题。通过现场查看物料入库记录、领料记录以及调查询问相关人员，执法人员认为B公司从2020年2月16日起开始在制粒工序添加二氧化氯溶液，但没有查到添加二氧化氯溶液的记录，也无法通过检测证实，更没有亲眼目睹添加行为，现场笔录只能反映当批次生产现场机台上存放无标识溶液。检查分局以涉嫌违规使用二氧化氯溶液及擅自变更工艺为由，对该公司采取了暂停生产、责令产品召回、在库产品抽验、限期整顿等处置措施，并决定立案查处。
后经A市食品药品检验检测中心检验，送检的3批次成品，均符合药品标准规定。
分歧
对B公司未按照核准的生产工艺生产药品的行为如何定性处罚，因涉及对《药品管理法》相关条款的理解和运用，且不同条款的适用会导致处罚上的巨大差异，所以办案机构在案件合议时意见不一，存在很大分歧。
第一种意见认为，B公司在制剂过程中加入能降低活菌量的二氧化氯溶液，该成分不在批准的处方组成中，属于擅自添加辅料或防腐剂，符合《药品管理法》第九十八条第3款第（六）项“擅自添加防腐剂、辅料”情形，应认定为生产劣药。
第二种意见认为，二氧化氯溶液类似于固体制剂生产中使用的水或酒精，属于过程性物质，用于生药原粉杀菌，没有残留，不构成中成药成分，不符合《药品管理法》关于假劣药的规定，且产品抽检合格，不应认定为假劣药。但采用杀菌剂处理的工艺未经批准或备案，以及将处方中炒薏苡仁、炒党参用烘干的薏苡仁、党参替代，属于擅自变更工艺的行为，违反《药品管理法》第四十四条第1款“药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产”的规定。但上述变更属于重大还是中等或微小变更，需要审批部门判定。如属于重大变更，应按《药品管理法》第一百二十四条第（七）项规定进行处罚；如属于其他变更，应按照《药品管理法》第一百二十七条第（五）项规定处罚。
第三种意见认为，B公司使用二氧化氯溶液和以未炒制饮片代替炒制饮片投料，属于未遵守《药品生产质量管理规范》的行为，应按照《药品管理法》第一百二十六条规定处罚。但该情形是否属于情节严重，根据现有证据，难以确定。
评析
本案涉及到药品生产过程中的变更，核心和关键是判定变更的性质，然后根据不同类别变更的规定要求，判断B公司的行为是否违法违规。原国家食品药品监督管理总局发布的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）明确，根据中药特点以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，把工艺变更分为微小变更、中度变更、重大变更三类，提出可以基于研究数据，对三类变更的研究进行相互转换。按照该《指导原则》，“变更饮片炮炙方法”属于重大变更，但“不含挥发性成分、热敏性成分的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温度”，属于成型工艺的微小变更。在本案中，用烘干的薏苡仁、党参替代炒薏苡仁、炒党参，表面上看似属于“饮片炮炙方法”的重大变更，但从该药品药食同源属性看，更应属于成型工艺的变更。因技术所限，传统中药饮片炮制方法比较单一，加热则以炒制为主。随着现代科技手段的发展进步，干燥成型工艺已不再局限于炒制法，用微波炉等设备烘干就是非常有效的一种方法。笔者认为，对这种风险性很低的饮片来说，烘干与炒制作用机理、效果几乎完全一样，不会引起药用物质基础的改变，对药物吸收利用不会产生明显影响，因此，应属于微小变更。
对于二氧化氯溶液，《指导原则》没有提及。这与二氧化氯本身的特性有关。这种易挥发的气体，主要用于纸浆、纤维、面粉等的漂白以及饮用水的消毒杀菌，是国际公认的安全、无毒、无“三致”效应（致癌、致畸、致突变）的绿色消毒剂，在消毒过程中也不与有机物发生氯代反应产生有机氯化物或其他有毒类物质，使用浓度低于500ppm时，对人体影响可以忽略，100ppm以下时不会对人体产生任何影响。事实上，二氧化氯常规使用浓度远低于500ppm。二氧化氯的这种物质特性，以及二氧化氯溶液仅在过程中使用并不在成品中出现且无残留的特点，导致很难根据《药品生产质量管理规范》将其认定为原辅料，其性质类似于制药用水或酒精，也就无法要求当事人在制剂工艺流程中对其实行原辅料清单管理。
据此，第一种意见，将B公司在制剂过程中加入二氧化氯溶液视为“擅自添加防腐剂、辅料”情形，认定为生产劣药行为，缺乏事实依据、法律依据和科学依据。《药品管理法》第一百二十一条规定：“对假药、劣药的处罚决定，应当依法载明药品检验机构的质量检验结论。”然而，国家药监局综合司在2020年7月给贵州省局《关于假劣药认定有关问题的复函》中指出，根据《药品管理法》第九十八条第2款第4项“药品所标明的适应症或者功能主治超出规定范围”认定为假药以及该条第3款第3－7项认定为劣药，只需要事实认定，处罚决定无需载明药检机构质检结论。也就是说，擅自添加防腐剂、辅料的药品可以直接认定为劣药，处罚决定不需要载明药检机构的质检结论。但本案中，二氧化氯溶液明显不属于防腐剂、辅料，而且抽检药品经检验合格，所以，认定其为生产劣药于法无据，与事实不符。
第二种意见认为B公司使用二氧化氯溶液不属于非法添加防腐剂、辅料的生产劣药行为，笔者赞同这种观点。但认为这种改变工艺的行为，以及用烘干代替炒制的行为，属于未经批准或备案改变生产工艺，则值得商榷，需要进一步调查研究和取得确凿证据后，才能作出正确判断。《药品管理法》第七十九条规定，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理；属于重大变更的，应当经国务院药监部门批准，其他变更应当按照国务院药监部门的规定备案或者报告；持有人应当按照国务院药监部门规定全面评估、验证变更事项对药品安全有效性和质量可控性的影响。《药品注册管理办法》根据上述规定，将药品上市后的变更分为审批类、备案类和报告类变更三种；规定药品生产过程中的重大变更应当以补充申请方式申报、经批准后实施，中等变更应当在变更实施前报所在地省级药品监管部门备案，药品生产过程中的微小变更应当在年度报告中报告，但并没有明确重大、中等、微小变更的具体情形，没有明确变更的相关要求和程序规定。虽然今年7月底，国家药监局发布了《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》，但毕竟还没有颁行，不具有指导意义。参考该征求意见稿，企业在变更中具有决定性作用，是属于重大、中等、微小变更中的哪一种，由企业进行风险评估，然后决定通过批准、备案程序，还是通过报告载明，药监部门并没有认定其变更种类的职责和权利。因此，笔者认为，确认B公司的行为属于何类变更，没有法律法规依据和技术规范依据。
第三种意见认为B公司违反了《药品生产质量管理规范》，原则上讲，这种看法是对的。然而，如果没有充分证据证实添加了二氧化氯溶液，没有相应的规范确定其是否为物料，没有相应的标准评价烘干替代炒制是属于重大、中等还是微小变更，对B公司行为的定性就会如同对变更的判定一样，缺乏具体、准确、确凿的依据，而且对该情形是否属于情节严重，亦难以作出判断。
综上，笔者总体上认同第二种观点，认为应在进一步沟通交流、调查研究和获取直接证据的基础上，结合具体情形、主观动机、违法程度、质量检验结论、危害后果以及产品的风险性等因素，依法对B公司的行为作出准确科学判定和恰当合理处置。
摘自（张海 江苏省药监局）
