行业信息

中药注射剂在临床很多治疗领域，得到广泛应用。特别在治疗心血管疾病、癌症以及危重疾病的抢救等方面具有起效迅速、作用可靠、生物利用度高等优点。但是由于中药注射剂成分相对复杂、制备工艺相对不完善、临床应用不合理等诸多原因导致其临床不良反应日益增加。

2019年10月15日，国家药监局公布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》，化药注射剂一致性评价正式开始了，对广泛争议的中药注射剂有什么启示呢？

中药注射剂目前是“一颗老鼠屎，坏了一锅汤”，一些组方复杂、成分不清的产品，说明书还存在对治疗机理不清楚、药物间相互作用不清楚、不良反应不清楚等一系列问题。

对于中药注射剂的成分、药理作用、有效性、安全性等问题需要探索新的研究方法和技术手段并进行全面综合评价，已经迫在眉睫。

我们从化药注射剂的一致性评价的要求，可以找到一些思维逻辑和思维路径，对中药注射剂的标准和规范进行梳理，以达到成分清楚、工艺质量稳定、安全可靠的要求。

此次化药《技术要求》包括参比制剂、处方工艺技术要求、原辅包质量控制技术要求、质量研究与控制技术要求、稳定性研究技术要求、特殊注射剂一致性评价的基本考虑、改规格注射剂的基本考虑等十一个部分。

《申报要求》显示，对于参比制剂的选择，要求说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。中药注射剂没有参比制剂，应该按照原研药的待遇考虑。

中药注射剂的处方工艺技术要求应该考虑：

（一）处方

化药注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8相关要求。

中药注射剂必须对组方的成分群进行明确，对活性物质的作用机理提供基础研究结果，通过对成分群的安全性和有效性的评价和研究，来证明中药注射剂的临床治疗学地位。

所有不能清楚说明组方成分群的中药注射剂，全部停止临床使用，直到全部完成评价之后再上市。

（二）生产工艺

1.工艺研究

化药注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺验证指导原则进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面：

（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中不建议使用活性炭。

（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

中药注射剂是可以完全按照化药的标准和要求操作的，并且，目前的工艺水平和技术已经完全具备到达每一支注射剂的成分、剂量都完全一致的要求。不能达标的产品，应该停止生产，重新做产品的工艺研究。

2.工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：

药品终端灭菌工艺验证；

直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

保持时间（含化学和微生物）验证。

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：

除菌工艺的细菌截留验证；

如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；

直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；

包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

 保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证

提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

3.灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证结果，确定灭菌/无菌工艺控制要求，如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。

对采用除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测；对采用残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物负荷进行常规中控监测；对采用过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物负荷可以进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

同时应提交注册批批生产记录及生产工艺信息表。

在这些问题上，中药注射剂应该完全按照化药注射剂一样的要求执行。

四、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

（二）辅料

辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。

根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。

按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。

根据加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。

中药注射剂的原料和辅料、包材要求需要参考化药的规范要求，制定符合工艺质量实际情况的要求。

五、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

1.有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。

根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。

结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。

2.异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

3.致突变杂质

根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

4.元素杂质

根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

中药注射剂应该完全按照化药注射剂一样的标准要求执行。

六、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品（建议其中一批为近效期样品），其他产品可采用一批自制样品；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。

参照ICHQ1B要求进行光照稳定性研究。

注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照相关技术指导原则设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。

若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。一般应提供不少于6个月的稳定性研究数据。

根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。

申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。

通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。

中药注射剂在稳定性方面，应该和化药注射剂没有本质区别，完全可以按照同样的要求执行。

七、特殊注射剂一致性评价的基本考虑

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

（二）质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床试验的考虑

应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。

八、改规格注射剂的基本考虑

改规格注射剂系指与参比制剂不同规格的注射剂。应结合参比制剂规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

九、药品说明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，参考最新版参比制剂说明书，合理拟定一致性评价药品说明书。

十、药品标准

药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定。

中药注射剂最大的问题就是成分群太复杂，作用机理不清楚，经常出现严重的不良反应，甚至造成恶劣的社会影响，应该尽快建立中药注射剂的综合评价标准。

如果成分群和作用机理不清楚的中药注射剂，国家应该下决心整治，不能议而不决，给社会造成更多的伤害。

中药注射剂的临床价值是有目共睹的，也完全可以按照化药注射剂的质量规范和要求来综合评估。生产工艺也完全可以按照化药注射液的标准来操作。

通过了综合评价的中药注射剂，特别是明确成分群有效性研究的中药注射剂才有临床应用的价值和安全保障。否则，既危害老百姓和医生的生命安全，也危害中医药产业的社会地位和国际认同。

下面是孙亚洲教授对注射剂的一致性评价的价值和意义的解读报告，通过报告，我们可以更好的构架中药注射剂的评估体系。

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